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相分离 相分离:细胞生物学的百万美元难题

2022-02-26 07:01:00 独家

就如同水油相混,细胞里的不同成分也会相互分离,形成液滴,这就是所谓的“相分离”。生物学家发现“相分离”在细胞生物学中无处不在。

○ HeLa细胞核中蛋白聚集、分离形成小液滴。比例尺:10 μm;时间单位:秒。| 图片来源:Nott, T. J. et al.

“研究井喷”期间研究的多种蛋白质与特定疾病相关。研究人员在一种运动神经元疾病,也就是肌萎缩侧索硬化中观察到“相分离”。这是一种神经退行性病变,主要特点是控制运动的神经细胞中蛋白质异常沉积。研究观察到沉积开始时这些蛋白质和其他分子混合,与周围的细胞质分离开,形成小液滴。这些小液滴粘性逐渐变强,最终变得非常坚硬。“这就像将室温下的液态蜂蜜放到冰箱里。”Paul Taylor解释说。他是美国田纳西州圣裘德儿童研究医院的分子神经遗传学专家,他观察到四种疾病相关蛋白存在“相分离”现象。

宾夕法尼亚大学蛋白质生物化学家Jim Shorter说,这些是关于异常“相分离”可能使液体变为固体从而导致疾病的最早的证据。细胞需要“相分离”将细胞内物质区分开,但如果“相分离”异常或过度就可能形成更稳定更难逆转的结构,这就可能导致疾病。

“相分离”在细胞中的作用

错误的“相分离”还可能导致其它几种疾病。上个月,麻省总医院的分子生物物理学家Susanne Wegmann和她的同事们发现阿尔茨海默病患者脑内异常沉积的tau蛋白也存在“相分离”。Wegmann说“相分离”可能是tau蛋白聚集的初始触发因素,这个发现可能将不同的神经退行性疾病联系起来。

“相分离”异常还可能导致某些肿瘤。去年,麻省总医院的分子病理学家Miguel Rivera和他的团队发现了一种与尤文肉瘤有关的蛋白。这种蛋白聚集在与肿瘤发生相关的基因组附近时可以激活致癌基因表达,而异常的“相分离”就可能促使这种蛋白在这些区域附近聚集。在上个月在旧金山召开的生物物理学会年会上,圣裘德医院的结构生物学家Tanja Mittag描述了为何一种蛋白质能够将液滴内的致癌分子隔离并破坏,但一旦它发生突变就无法形成液滴,就有可能导致肿瘤发生。

综合这些将“相分离”与肿瘤或神经退行性疾病联系起来的研究,Hyman和MPI-CBG的Simon Alberti提出,衰老相关疾病事实上也可能与细胞无法控制“相分离”相关。机体一直在努力保持正常细胞结构,但“在某个时点,整个体系就那么失控了”,Alberti说。

除了造成细胞损伤,“相分离”对细胞也有保护作用。今年,Hyman和Alberti发现在低pH的压力环境下,酵母细胞会启动保护机制,重要蛋白会聚集成液滴。当pH回升后,这些液滴会分散开,细胞恢复正常的功能。这个研究结果与此前芝加哥大学的分子和演化生物学家Allan Drummond的研究吻合。Drummond的研究发现酵母细胞中另外一种蛋白在高温情况下也会形成液滴以起到保护作用。

因此,Drummond说“相分离”可能是细胞感受环境刺激并进行反应的常用机制之一,就好像既是报警器,同时还能打开消防喷头。

在人体细胞中,形成液滴更多的是一种细胞构架方式。去年,加州大学旧金山分校生物化学家Geeta Narlikar和她的团队发现,“相分离”帮助封存人体部分基因组,这些基因组永久不会被激活,主要发挥结构性作用。香港科技大学结构生物学家Mingjie Zhang的团队发现,帮助大脑细胞接收信号的一种细胞机制是通过“相分离”建立的。

投下一束光

这类研究开始逐步揭示液滴在细胞中的一些作用,但是它们并不能解释为什么细胞中有的物质会出现“相分离”而其它物质则不会。这让包括Hyman在内的部分研究人员有些丧气。“我们需要明确驱动‘相分离’的分子原理。”他说。为此,研究人员就需要有能够在活细胞中发现、控制、调节“相分离”的方法。用Brangwynne的话说:“我们需要工具。”

进入普林斯顿大学一座上世纪七十年代的混凝土楼房,在三楼一间漆黑的没有窗的房间里,Lian Zhu正弯腰坐在显微镜前。电脑屏幕上显示一个人体细胞里有一个红色的液滴,每个红点都代表可形成核仁的“相分离”后的蛋白质。

Lian Zhu是Brangwynne实验室的PhD学生。她随后用蓝色激光照射细胞的某一位置,几秒钟之后,黑色背景中出现了新的液滴。她对核仁蛋白做了荧光标记,这些核仁蛋白和植物蛋白融合后,在蓝光照射下便会与周围同类型分子聚集。当聚集达到一定阈值就触发了“相分离”。

这就是Lian Zhu研究的细胞中发生的现象。屏幕上,那些红点在相互融合前不断跳动。“这就好像魔术一样。” 她说。通过改变光的剂量,Brangwynne的团队能够对活细胞内不同液体成分的聚集程度进行调控,使液滴出现或消失。Lian Zhu目前的研究就是通过这种方法记录核仁液滴形成的条件,以探索为何“相分离”只发生在核仁的某一个部分而不发生在其它部分。

Brangwynne希望这项“光液滴”技术能够为“相分离”领域的研究带来新的活力。“目前我们已经逐步实现了在活体细胞内进行定量研究,这是此前只有在非活体条件下可达到的研究程度。”Brangwynne说。这将极大推动基础生物学研究的发展。一旦知道了如何使液滴形成和破碎,科研人员就能在此基础上进行药物研发。

目前,已有一些旨在探索通过“相分离”手段治疗疾病的公司成立。比如,今年初加州大学旧金山分校的细胞生物学家Ron Vale成立了一家初创公司,并已获得种子资金用于药物研发,药物目标是破坏与神经退行性疾病相关的RNA液滴。Taylor也有类似想法,正在与投资方洽谈。他计划成立的公司将使用一个目前还没发表的工具“光颗粒”识别药物靶点,这个工具能够再现细胞中“相分离”相关病理表现和过程。这项技术的发明能够让研究人员在数小时内在培养皿里观察到神经退行性变的过程。

其他人则采用了一些指向性不那么明确的药物发现方法。比如,MPI-CPG的Hyman和Alberti对一小部分经批准的药物进行了盲筛,希望找到那些可能使蛋白质聚集物趋于液态化的化合物。他们目前已找到了约50种,下一步他们就将研究这些药物究竟是如何影响细胞功能的。

Brangwynne说“相分离”领域如果想要有真正的进步,研究人员需要明确液滴形成的规律,进而找到控制液滴的方法,“我们需要将目前的研究推进到下一个高度。”

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