watchful 【最新】2018年版前列腺癌诊疗规范（附：原文下载）

在世界范围内，前列腺癌的发病率在所有男性恶性肿瘤中排名第二。在美国，前列腺癌的发病率已经超过肺癌，成为危害男性健康的第一大癌症。亚洲前列腺癌发病率远低于欧美国家，但近年来呈上升趋势，且增长速度快于欧美发达国家。文末下载原文！

前列腺癌的诊断和治疗(2018年版)

一.概述

在世界范围内，前列腺癌的发病率在所有男性恶性肿瘤中排名第二。在美国，前列腺癌的发病率已经超过肺癌，成为危害男性健康的第一大癌症。亚洲前列腺癌发病率远低于欧美国家，但近年来呈上升趋势，且增长速度快于欧美发达国家。据美国国家癌症中心报道，自2008年以来，前列腺癌已成为男性泌尿系统发病率最高的肿瘤。2014年发病率达到9.8/10万，男性恶性肿瘤发病率排名第六；死亡率达到4.22/10万，在所有男性恶性肿瘤中排名第九。值得注意的是，中国前列腺癌的发病率在城市和农村之间有很大的差异，尤其是在大城市。2014年，城乡前列腺癌发病率分别为13.57/10万和5.35/10万。

从发病年龄看，我国城市地区前列腺癌的发病高峰开始出现在60岁，而美国的发病高峰年龄开始在50岁。上海65岁以后前列腺癌发病率明显高于港台地区。由于预期寿命的延长，上海65岁以上的人口已经占到总人口的10%以上。可以预测，前列腺癌的绝对发病率将大幅上升。

此外，我国前列腺癌患者的分期构成与西方发达国家存在巨大差异。例如，在美国，近91%的新诊断前列腺癌病例是临床受限的前列腺癌。这些患者的一线治疗是根治性手术或根治性放疗，接受规范治疗后预后良好，5年生存率接近100%。但国内新发病例中，仅有30%在诊断时为临床受限患者，其余为局部晚期或广泛转移患者，不能接受局部根治性治疗，预后较差。

二、风险因素

前列腺癌的病因和发病机制非常复杂，确切的病因尚不清楚。病因学研究表明，前列腺癌与遗传、年龄、环境因素、饮食习惯等外因密切相关。

护理病床以提供医疗服务

TX原发肿瘤无法评估

在T0没有原发肿瘤的证据

临床隐匿性肿瘤，其T1不能被触诊并且其图像不能被发现

5%或更少切除组织中T1a的偶发性肿瘤病理表现

5%以上切除组织中T1b的偶发肿瘤病理表现

经T1c活检证实的肿瘤(如由于前列腺特异性抗原升高)累及单侧或双侧肺叶，但不可触及

T2肿瘤可触及并局限于前列腺

T2a肿瘤局限于单侧叶的一半或更少

T2b肿瘤侵犯了一半以上的单侧肺叶，但只有一个肺叶

T2c肿瘤侵犯双叶

T3肿瘤侵犯包膜，但未固定或侵犯邻近结构

T3a囊外侵犯(单侧或双侧)

T3b肿瘤侵犯精囊(单侧或双侧)

T4肿瘤固定或侵犯除精囊以外的其他邻近组织结构，如外括约肌、直肠、膀胱、肛提肌和/或骨盆壁。

病理学(pT)*

PT2仅限于器官

PT3前列腺包膜外侵犯

PT3a前列腺被侵犯(单侧或双侧)，或显微镜下可见膀胱颈

PT3b侵入精囊

PT4肿瘤固定或侵犯除精囊以外的其他邻近组织结构，如外括约肌、直肠、膀胱、肛提肌和/或骨盆壁。

*注:没有病理T1分类。

* *注:刀口为阳性，R1提示，提示显微镜下可能有残留病灶。

区域淋巴结(n)

护理病床以提供医疗服务

NX区淋巴结无法评估

N0无局部淋巴结转移

N1地区淋巴结转移

远距离转移(M)*

M0没有远处转移

M1远处转移

M1a非区域淋巴结转移

M1b骨转移

M1c其他部位转移，有或无骨转移

*注:如果转让不止一次，pMIc按最新阶段划分为最新阶段。

风险分组

1)极低风险:T1c，格里森评分≤6/1级，PSA

2)低风险:T1-T2a，格里森评分≤6/1级，PSA

3)中度风险偏好:T2b-T2c，或Gleason评分3+4 = 7/2级，或PSA 10-20 ng/ml，但前列腺活检阳性针数小于50%。

中等风险偏差:T2b-T2c，或格里森评分3+4 = 7/2级，或格里森评分4+3 = 7/3级，或PSA 10-20 ng/ml。

5)高风险:T3a或格里森评分8/4级，格里森评分9-10/5级，或PSA >: 20 ng/ml。

6)极高风险:T3b-T4，或5级，或用4根以上针穿刺活检，格里森评分8-10/4级或5级。

四.诊断评估

前列腺癌多发生在前列腺的外周区，DRE对前列腺癌的早期诊断和分期具有重要的参考价值。前列腺癌的典型表现是可触及的前列腺硬结节，边界不清，无压痛。前列腺结节不触及，不能排除前列腺癌，需要结合PSA和影像学检查综合考虑。DRE挤压前列腺可导致PSA进入血液，影响血清PSA值的准确性。因此，DRE应在进行前列腺特异性抗原血液检测后进行。

磁共振成像是诊断前列腺癌和确定临床分期的最重要方法之一。主要依靠T2加权像和增强特征，前列腺癌的特征性表现是前列腺周边区T2加权像有低信号病灶，与正常高信号周边明显不同；此外，肿瘤区域通常以早期增强为特征。前列腺MRI可以显示前列腺癌外周包膜的完整性，以及是否侵犯前列腺、膀胱、精囊器官周围的脂肪组织；预测包膜或包膜外侵犯的准确率为70% ~ 90%，预测精囊侵犯的准确率为90%。磁共振成像能显示盆腔淋巴结侵犯和骨转移，对前列腺癌的临床分期有重要作用。

在过去的几年里，多参数磁共振成像(mpMRI)在前列腺癌分期和特征描述中的应用越来越多。为了被认为是“多参数”，磁共振成像图像必须通过除T2加权图像之外的至少一个序列来获取，例如扩散加权成像(DWI)或动态对比度增强(DCE)。另外，高质量的mpMRI需要3.0 T磁体；是否需要直肠线圈仍有争议。

MpMRI可用于前列腺癌的不同诊断和治疗阶段。首先，mpMRI有助于发现大的低分化癌(格里森评分≥7/格里森2级及以上)。磁共振成像已被纳入磁共振-超声(MRI-TRUS)的融合靶向活检方案，该方案可以用更少的活检针诊断更多的高级别癌症，并减少低级别和临床上无意义的癌症的检测。其次，mpMRI可以帮助囊外侵犯(T分期)患者，对低危患者有较高的阴性预测价值，其结果可以为保守性神经外科的决策提供信息。第三，在盆腔淋巴结评估中，mpMRI相当于CT。最后，mpMRI在检测骨转移方面优于骨扫描和CT，敏感性为98% ~ 100%，特异性为98% ~ 100%。

磁共振波谱(MRS)根据前列腺癌组织、前列腺增生和正常组织中柠檬酸盐、胆碱和肌酐代谢的差异反映体内细胞的代谢变化，可以弥补常规MRI的不足，对前列腺癌的早期诊断具有一定的参考价值。

观察和等待包括监测前列腺癌的病程，以便在症状出现、检查结果改变或PSA提示症状即将出现时及时提供姑息治疗。因此，观察不同于主动监测。观察的目的是在前列腺癌不太可能导致死亡或显著发病率时，通过避免非治疗性治疗来维持患者的生活质量。观察的主要好处是避免不必要的治疗(如ADT)引起的不良反应。一般适用于预期寿命小于10年的患者。

主动监测包括对疾病进展的主动动态监测，以便在发现肿瘤进展时及时采取干预措施进行根治，主要适用于预期寿命在10年以上的低危前列腺癌患者，目的是在不影响整体生存期的情况下延缓可能的治愈治疗，从而减少治疗可能带来的副作用。由于这些患者的预期寿命较长，应密切随访，包括DRE、前列腺特异性抗原、核磁共振成像和反复穿刺等。一旦肿瘤进展，应立即开始治疗，以免错过治愈机会。

主动监测患者纳入标准包括:预期寿命10年以上，肿瘤分期cT1或cT2，PSA ≤ 10 ng/ml，活检Gleason评分≤6，阳性针数≤2，每个穿刺标本中肿瘤所占比例≤50%。在对这类患者进行主动监测之前，有必要与患者充分沟通根治性手术和放疗的情况，并告知他们在未来的某个阶段可能会进行根治性手术或放疗。在随访期间，应进行DRE检查(至少每年一次)、前列腺特异性抗原检查(至少每六个月一次)、核磁共振成像和重复穿刺(至少每3-5年一次)。

当反复活检后病理发生变化，如格里森评分、阳性针数或肿瘤体积、T期进展等，应调整主动监测为主动治疗。

根治性体外放射治疗:根治性EBRT类似于根治性前列腺切除术，是前列腺癌患者最重要的根治性治疗方法之一。主要有三维适形放射治疗(3D-CRT)、调强放射治疗(IMRT)、影像引导放射治疗(IGRT)等技术，已成为目前放射治疗的主流技术。EBRT具有疗效好、适应症广、并发症少、不良反应少等优点。对于低危前列腺癌患者，疗效类似于根治性手术。根据放射治疗的不同目的，EBRT可分为三类。根治性放射治疗是局部晚期前列腺癌的根治性治疗方法之一。术后辅助和术后补救放疗；姑息性放射治疗转移癌，以减轻症状，提高生活质量。

1.根治性体外放射治疗的适应症

局限性前列腺癌:低危患者(t1 ~ 2a，Gleason ≤6，PSA : 20 ng/ml):首选体外放射治疗，需长期新辅助/同期/辅助内分泌治疗(2 ~ 3年)，但可选择手术治疗。

局部晚期前列腺癌(T3 ~ 4N0M0):首选根治性外放射治疗，需长期新辅助/同期/辅助内分泌治疗(2 ~ 3年)。

在过去的几十年里，随着放射治疗技术的发展，可以安全地使用更高的辐射剂量进行治疗。三维适形放射治疗(3D-CRT)通过使用计算机软件和治疗部位内部解剖的CT图像，可以施加更高的累积剂量，同时降低延迟反应的风险。第二代三维技术【调强放疗(IMRT)】在实践中应用越来越多，因为在一些但不是全部的研究中，IMRT比3D-CRT降低了胃肠道毒性的风险。对于3D-CRT或IMRT，必须每天使用图像引导放射治疗(IGRT)对前列腺进行定位，以达到缩小靶区边界和精确治疗的目的。常规剂量70 Gy被认为是不够的。对于低危患者，应使用75.6~79.2 Gy的总剂量，并定期照射前列腺(包括或不包括精囊)。中高危患者可接受高达81.0 Gy的放疗剂量。

大分割图像(每次2.4~4 Gy，4 ~ 6周)引导下的IMRT疗效和毒性与常规分割IMRT相似。这些放射治疗技术可以被认为是取代传统的分割方案。临床随机试验结果表明，剂量增加与生化结果的改善有关。

立体定向体部放射治疗(SBRT)是一种新的治疗技术，它在5个或更少的分割治疗中提供高度适形和高剂量的放射。只有在精确的图像引导下，这种治疗才能安全。与标准放疗相比，SBRT的生存率更高，无生化进展，早期毒性(膀胱、直肠和生活质量)相似。然而，与IMRT相比，SBRT可能有更严重的不良反应。

2.体外放射治疗的并发症

放疗引起的不良反应与单次剂量和总剂量、放疗方案和照射量有关。急性期常见的不良反应有尿频、血尿、腹泻、便血等。，放疗后几周基本消失。晚期副作用包括直肠出血、放射性膀胱炎出血等。使用适形放疗和调强放疗后，这些并发症的发生率明显降低，但盆腔放疗可能会增加患者患直肠癌或膀胱癌等继发性原发肿瘤的风险。

3.根治术后立即或辅助放疗

Gleason评分为包膜外侵犯pT3 >: 7，且患者切缘R1阳性，术后5年局部复发概率高达50%。世界上主要有三项RCT研究涉及这类患者的术后辅助放疗问题。目前的结论是，对于pT3 pN0患者，术后的PSA水平为

4.放射治疗远处转移

放射治疗是前列腺癌骨转移的有效姑息疗法。EBRT可以治疗孤立的有症状的骨转移。前列腺癌有骨转移，一般可以进行短程放疗。对于非椎体转移的患者，根据美国放射学会的治疗指南，大部分患者应接受单剂量8 Gy的治疗。

治疗后对前列腺特异性抗原的相对频繁的监测使CRPC能够更早被发现。研究表明，大约三分之一的患者在PSA开始上升后的两年内会有骨转移。

关于M0·CRPC的最新两项临床研究改变了这些患者的标准治疗方案。Aparu胺是一种新型非甾体雄激素受体阻滞剂。其与雄激素受体的结合力是比卡鲁胺的7-10倍，能强烈抑制雄激素受体的功能。SPARTAN是一项多中心、双盲、安慰剂对照的三期临床研究，旨在观察阿帕鲁胺在M0 CRPC的疗效。共有1207名M0·CRPC患者被纳入研究。PSA倍增时间小于10个月，按照Aparu胺与安慰剂2: 1的比例分组。所有患者均维持内分泌治疗。结果表明，Aparu胺组无转移生存期为40.5个月，安慰剂组为16.2个月(HR 0.28，P

阿扎鲁拉明也是一种新的非甾体类雄激素受体阻滞剂，与雄激素受体的结合力是比卡鲁胺的5-8倍，还能强烈抑制雄激素受体的功能。恩扎鲁塔米对M0·CRPC的研究包括奋斗研究和繁荣研究。转移的CRPC和M0·CRPC患者被纳入奋斗研究，观察阿扎鲁拉明和比卡鲁胺的疗效差异。结果显示，当该研究发表时，M0 CRPC患者的恩扎鲁胺组的中位无进展生存期(PFS)未达到，但显著长于比卡鲁胺对照组的8.6个月(HR 0.24，P

基于上述三期临床研究，M0 CRPC高转移风险患者(PSADT小于10个月)的标准治疗是在ADT治疗的基础上联合阿帕鲁胺或恩扎鲁胺。考虑到主动联合治疗的OS没有显著差异，也建议在ADT治疗的基础上观察这些患者。

考虑到阿帕鲁胺和恩扎鲁胺通过进一步抑制雄激素信号通路来延缓M0 CRPC患者的肿瘤进展，阿比特龙治疗可能在逻辑上起到类似的作用。IMAAGEN的研究证实了这一观点。本研究为单臂研究。本研究纳入了132名M0·CRPC患者。阿比特龙联合泼尼松治疗后，前列腺特异性抗原分别下降了50%和90%，平均前列腺特异性抗原进展时间为28.7个月。因此，临床上难以获得阿帕鲁胺或阿扎鲁胺且不愿被观察的患者可选择使用阿比特龙联合泼尼松。

过去，这些患者可以选择使用第一代抗雄激素药或酮康唑，但没有生存获益的依据。

另外需要指出的是，传统的成像工具，如CT、MRI、骨扫描等。，在上述研究中用于筛选转移。但随着正电子发射断层扫描的临床应用，一些患者并没有通过传统的影像学检查发现转移灶，而正电子发射断层扫描确实发现了转移灶。这些患者实际上有转移性CRPC，不能完全照搬上述研究结论，需要积极的临床治疗和密切随访。

M0 CRPC高转移风险患者的治疗意见总结如下。

(1)建议使用阿帕鲁胺或恩扎鲁胺。

(2)当上述两种治疗策略在临床上难以实施时，可采用阿比林联合泼尼松治疗。

(3)如果由于各种原因没有接受上述治疗，也可以选择在持续内分泌治疗的基础上进行观察。

(4)不建议在临床试验之外使用化疗或免疫疗法。

3.转移CRPC

(1)阉割对1)CRPC病患者的影响

前列腺癌最终进入CRPC阶段，仅两项研究证实了二线和三线治疗维持去势治疗的微弱生存优势。然而，在缺乏前瞻性研究的情况下，维持去势治疗的益处大于治疗的风险。目前所有的临床研究都是以维持去势水平为基础的，所以对于这类患者应该维持去势治疗。

(2)转移性CRPC病常用一线治疗药物

(1) abitlon

2011年4月，美国食品和药物管理局批准将醋酸阿比特龙和低剂量泼尼松联合治疗转移性CRPC病患者，这些患者以前接受过含多西他赛的化疗。美国食品和药物管理局批准阿比特龙用于多西紫杉醇治疗的患者是基于一项三期随机安慰剂对照临床试验(COU-AA-301)的结果，该试验针对的是先前接受多西紫杉醇化疗的转移性CRPC患者。将患者随机分为两组:每日一次口服阿比特龙(n = 797)或每日一次安慰剂(n = 398)，两组均每天接受泼尼松治疗。在最终分析中，阿比特龙组和安慰剂组的中位生存时间分别为15.8个月和11.2个月(HR 0.74；95%置信区间0.64-0.86；P&lt。0.0001)。艾比特龙组的影像进展时间、前列腺特异性抗原下降程度和疼痛缓解程度也有所改善。

2012年12月10日，FDA批准在多西他赛化疗前使用阿比特龙，这是基于阿比特龙和泼尼松(n = 546)与泼尼松单独治疗(n = 542)在无症状或轻度症状的CRPC转移性患者中的三阶段随机COU-AA-302试验结果。该试验中的大多数患者没有使用麻醉药物来缓解癌症疼痛，没有内脏转移，也没有接受酮康唑治疗。治疗后，常见主要终点的影像学无进展生存期从8.3个月增加到16.5个月(HR 0.53；P &lt。0.001)。中位随访时间为49.2个月，最终分析的总生存时间得到改善(34.7个月对30.3个月；HR 0.8195%置信区间0.70 ~ 0.93；P = 0.003).阿比特龙治疗后，关键的次要终点，如症状恶化时间、化疗时间、疼痛进展时间和PSA无进展生存期显著改善，PSA降低(62%对24%，> 50%降低)和影像学缓解(36%对16% RECIST缓解)更常见。

阿昔洛韦/泼尼松最常见的不良反应是疲劳(39%)。背部或关节不适(28% ~ 32%)；周围水肿(28%)；腹泻、恶心或便秘(22%)；低钾血症(17%)；血磷低(24%)；心房颤动(4%)；肌肉不适(14%)；潮热(22%)；尿路感染；咳嗽；高血压(22%，4%有重度高血压)；尿频、夜尿增多；消化不良；或者上呼吸道感染。导致停药的最常见药物不良反应包括谷草转氨酶和/或谷丙转氨酶水平升高(11% ~ 12%)或心脏病(19%，6%严重)。因此，至少在阿比特龙/泼尼松治疗的最初阶段，有必要监测肝功能、血钾和磷水平以及血压。心脏病的症状评估也是需要的，特别是对有心血管疾病病史的患者。

②恩扎鲁塔米

2012年8月31日，美国食品和药物管理局批准使用恩扎鲁胺治疗转移性CRPC患者，这些患者之前接受过含多西他赛的化疗方案。批准是基于一项三期随机安慰剂对照试验的结果(确认)。确认按照2: 1的比例将1199名患者随机分为两组。主要终点是整体生存。中位生存时间从13.6个月增加到18.4个月(HR 0.63；P &lt。0.001)。在所有分析的亚组中，存活时间均得到改善。次要终点也显著改善，包括PSA降低>:50%患者(54%对2%)，影像缓解(29%对4%)，影像无进展生存期(8.3对2.9个月)和首次SRE时间(16.7对13.3个月)。生活质量通过有效的调查进行评估，恩扎鲁塔米的生活质量比安慰剂有所改善。不良事件轻微，包括疲劳(34%至29%)、腹泻(21%至18%)、潮热(20%至10%)、头痛(12%至6%)和癫痫(0.6%至0%)。两组之间的心脏病发病率没有差异。

恩扎鲁胺的剂量是每天160毫克。确认研究中的患者维持GnRH激动剂/拮抗剂治疗，并可以接受骨支持药物。

另一项三期试验研究了恩扎鲁胺在化疗开始前的作用。在PREME研究中，1717名新接受化疗的转移性前列腺癌患者被随机分配接受每日阿扎鲁拉姆或安慰剂治疗。由于治疗组显示的益处，该研究提前终止。与安慰剂组相比，中位无进展生存期(20.0个月对5.4个月)和中位总生存期(35.3个月对31.3个月)有所改善。在所有次要终点(例如，化疗开始前的时间或第一次SRE)也观察到了改善。

另外两项随机临床试验报告称，阿扎鲁拉姆在控制转移性CRPC方面可能优于比卡鲁胺。在地形研究中，375名新诊断的转移性CRPC患者被随机分配到160毫克/天印楝素或50毫克/天比卡鲁胺组，比例为1: 1。与比卡鲁胺相比，恩扎鲁胺组的无进展生存期(定义为PSA进展、软组织进展或其他骨转移)明显优于比卡鲁胺组(中位进展时间为15.7 ~ 5.8个月；HR为0.44；95%置信区间0.34~0.57)。在“奋斗”研究中，396名新诊断的M0或M1·CRPC患者被随机分配到160毫克/天恩扎鲁胺或50毫克/天比卡鲁胺组。这项研究的主要终点是无进展生存期。与比卡鲁胺相比，阿扎鲁胺将疾病进展或死亡的风险降低了76%(HR 0.24；95%置信区间0.18~0.32)。这些研究表明，在选择抗雄激素作为二线激素的CRPC患者中，阿扎鲁胺在延长无进展生存期方面优于比卡鲁胺。鉴于药物副作用不同，恩扎鲁胺成本较高，部分患者仍可考虑比卡鲁胺。

因此，恩扎鲁胺是多西他赛治疗前后转移性CRPC患者的一种治疗选择，对于不适合化疗的患者是一种合理的选择。

③多西紫杉醇

对有症状或进展迅速的患者进行了两项三期随机临床试验，以评估多西紫杉醇化疗的疗效(TAX327和SWOG9916)。TAX327研究包括1006名患者，并比较了多西他赛(每3周一次或每周一次)+泼尼松和米托蒽醌+泼尼松。与米托蒽醌相比，多西他赛每3周一次的总中位生存期更长(18.9个月对16.5个月，P=0.009)。这种生存益处在延长的随访期内得以维持。SWOG9916的临床研究也表明多西他赛联合雌莫司汀比米托蒽醌加泼尼松更能提高生存率。多西他赛被美国食品和药物管理局批准用于治疗转移性CRPC。标准方案为每3周一次，备选方案为每2周一次50mg/m2。该方案基于大规模2期随机试验，包括346名转移性CRPC患者。将患者随机分为多西他赛组(每2周)或多西他赛组(每3周)，每组维持ADT和泼尼松。每2周接受该方案治疗的患者的平均存活时间为19.5个月，而每3周接受该方案治疗的患者的平均存活时间为17.0个月(P=0.015)。每两周治疗一次可以更好的控制病情进展的时间和PSA下降的速度。此外，多西他赛每2周可提高患者的耐受性。

此外，根据最新的两项三期试验(ECOG 3805/CHARTED和SCENED)的结果，多西紫杉醇化疗是晚期激素敏感型前列腺癌患者的首选。

CHAARTED随机分配790名转移性和激素敏感型前列腺癌患者接受多西紫杉醇联合ADT或单独ADT治疗。联合治疗组患者的总生存时间长于单独ADT治疗组(57.6个月对44.0个月；HR 0.61，95% CI 0.47 ~ 0.80；P&lt。0.001)。亚组分析显示，65%的高肿瘤负荷患者具有更显著的生存益处(HR 0.60；95%置信区间0.45 ~ 0.81；P &lt。0.001)。虽然两组的中位OS未达到，且患者人数较少，但可以得出低肿瘤负荷患者也可受益于多西他赛化疗(HR 0.60，95% CI 0.32 ~ 1.13；；P=0.11).

踩踏研究是一项多组、多阶段和三阶段的临床研究，包括M0和M1激素敏感型前列腺癌患者。M1患者的结果进一步证实了ADT加多西他赛在CHAARTED试验中的生存优势。在踩踏研究中，1087名转移性前列腺癌患者未按肿瘤负荷分层，但ADT+多西他赛治疗组的所有M1患者的总中位生存期为5.4年，而ADT单独治疗组为3.6年(组间差异为1.8年，而CHAARTED为1.1年)。踩踏试验的结果似乎证实了CHAARTED试验的结果。

此外，多西紫杉醇联合ADT和EBRT可考虑用于高危或极高危局限性前列腺癌患者，这是基于GETUG 12试验的结果。在这项研究中，413名高危或极高危前列腺癌患者被随机分配到IMRT+ADT或IMRT+ADT+多西他赛+雌莫司汀组。经过8.8年的中位随访，联合治疗组的8年无复发生存率为62%，而单独ADT组仅为50%(调整后的HR值为0.71；95% ci为0.54 ~ 0.94；P=0.017).已证实雌莫司汀可增加副作用，但与多西他赛合用不能增强其作用，不建议使用。

④卡巴他赛

2010年6月，美国食品和药物管理局批准卡巴他赛(一种紫罗西的半合成衍生物)用于未接受多西他赛化疗的转移性CRPC患者。在一项国际iii期随机临床试验(热带)中，755名进行性转移性CRPC病患者被随机分为卡巴酶25mg/m2组或米托蒽醌12mg/m2组。与米托蒽醌组相比，卡巴酶组的总生存期延长了2.4个月(HR 0.72；P&lt。0.0001)。卡巴酶组存活时间的改善被较高的毒性死亡率抵消(4.9%对1.9%)，毒性死亡率主要由败血症和肾衰竭引起。7.5%接受卡巴酶治疗的患者出现发热性中性粒细胞减少症，而接受米托蒽醌治疗的患者的相应比例为1.3%。在使用卡巴酶治疗的患者中，严重腹泻(6%)、疲劳(5%)、恶心/呕吐(2%)、贫血(11%)和血小板减少症(4%)的发生率也较高，这表明在这种情况下有必要警惕、治疗或预防发热性中性粒细胞减少症。在ⅲ期开放国际、非劣效PROSELICA研究中，1200名未接受多西紫杉醇治疗的mCRPC患者接受了20 mg/m2和25mg/m2 caba tase治疗，并进行比较。结果表明，低剂量组的中位总生存期不低于高剂量组[13.4个月(95%可信区间12.19~14.88) vs 14.5个月(95%可信区间13.47~15.28)]，3/4级不良事件发生率较低(39.7% vs 54.5%)。特别是低剂量组和高剂量组的4级中性粒细胞减少率分别为21.3%和48.6%。目前建议每3周给cabatase 25 mg/m2一次，这仍然是目前的标准治疗方案。对于身体相对较弱的患者，可以考虑每3周服用一次20毫克/平方米的卡巴酶方案。

第三期FIRSTANA研究的最新结果表明，cabatase对未接受化疗的mCRPC患者具有临床意义。多西他赛20 mg/m2、25mg/m2和75 mg/m2治疗方案的平均总生存期(主要终点)相似，分别为24.5个月、25.2个月和24.3个月。与多西他赛相比，周围神经病的发生率较低，尤其是20 mg/m2 (12%对25%)。因此，不适合多西他赛化疗或有轻度周围神经病的患者可考虑cabatase。

⑤Sipuleucel-T

2010年4月，Sipuleucel-T被FDA批准为第一种新的肿瘤免疫治疗药物。自体肿瘤疫苗包括从每个患者身上收集含有抗原呈递细胞的白细胞，将这些细胞暴露于前列腺酸性磷酸酶粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(PAP-GM-CSF重组融合蛋白)，然后再输注这些细胞。该药物基于一项三期多中心随机双盲临床试验(D9902B)。将512名具有轻度或无症状症状的转移性CRPC病患者按2: 1的比例随机分为两组，分别接受西普乐克或安慰剂治疗。疫苗组的中位生存期为25.8个月，对照组为21.7个月。使用Sipuleucel-T治疗将死亡风险降低了22%(HR = 0.78；95%置信区间0.61 ~ 0.98；P=0.03).常见的并发症包括轻度至中度寒战(54.1%)、发烧(29.3%)和头痛(16.0%)，这些通常是暂时性的。

2013年5月，美国食品和药物管理局(FDA)批准了二氯化镭(镭-223)的应用，这是一种能发射α粒子的放射性药物。这种开创性的放射性药物被批准用于治疗去势抵抗性前列腺癌患者，这些患者有骨转移症状，但没有已知的内脏转移。镭-223可显著提高总体生存率，延长首次骨相关事件的时间(SRE)。镭-223可与阿比特龙或恩扎鲁胺联合使用，主要用于无症状患者。

对于广泛转移的患者，使用发射β射线的放射性药物是一种有效和合适的治疗方案，特别是当这些患者不适合进行有效的化疗时。锶-89(89Sr)和钐-153 (153Sm)280是治疗前列腺癌骨转移所致疼痛最常用的放疗药物。因为这些患者经常有多灶性骨痛，所以这种全身靶向放疗可以减轻疼痛，不良反应少。与发射α粒子的镭-223不同，放射性β粒子治疗没有生存优势，只能作为姑息治疗。

4.CRPC患者骨健康相关药物

在一项多中心研究中，643名无症状或轻度骨转移的mCRPC患者被随机分配每3周接受一次静脉注射唑来膦酸或安慰剂。在第15个月，唑来膦酸4毫克组的骨相关事件(SRE)患者数量少于安慰剂组(33%对44%，P=0.02)。24个月的更新报告显示，第一次SRE的中位时间延长(488天对321天；P =0.01).总存活时间无显著差异。其他双膦酸盐在预防疾病相关的骨并发症方面没有显示出有效性。

一项随机、双盲、安慰剂对照研究比较了地诺单抗和唑来膦酸对CRPC患者的疗效。两组的SRE绝对发病率相似。但与唑来膦酸组相比，地诺单抗组首次SRE中位时间延迟3.6个月(20.7对17.1个月，非劣效P = 0.0002，优效P = 0.008)。地诺单抗组的严重SRE发生率与唑来膦酸组相似，包括脊髓压迫(3%至4%)、需要放疗(19%至21%)和病理性骨折(14%至15%)。

据报道，唑来膦酸和地诺单抗的治疗相关毒性相似，包括低钙血症(地诺单抗更常见，13%对6%)、关节痛和颌骨坏死(ONJ，发病率1% ~ 2%)。虽然不是全部，但大多数ONJ患者以前都有过牙科疾病。

5.其他新药

BRCA1和BRCA2基因是肿瘤抑制基因，可以维持基因组的稳定性。它与其他肿瘤抑制因子和信号传感器形成复合物，在基因转录、DNA损伤修复和重组中发挥重要作用。PARP是一种多功能翻译后蛋白修饰酶，存在于大多数真核细胞中。通过识别具有结构损伤的DNA片段而被激活，被认为是DNA损伤的受体。它还可以对许多核蛋白进行多聚腺苷二磷酸核糖基化。它修饰的蛋白质包括组蛋白、RNA聚合酶、DNA聚合酶、DNA连接酶等。组蛋白的ADP-核糖基化分离组蛋白，有助于修复蛋白结合和修复DNA损伤。同时，PARP是凋亡的核心成员caspase的裂解底物。因此，它在DNA损伤修复和细胞凋亡中起着重要作用。PARP抑制剂通过抑制DNA损伤修复，促进肿瘤细胞凋亡来治愈肿瘤。

Olaparib是一种PARP抑制剂。现已发现奥拉帕尼对BRCA1和BRCA2基因突变的CRPC患者有较好的治疗效果，有效率高达88%，有可能成为未来mCRPC治疗的另一种选择。

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