新药研发 中科院上海药物所所长：中国新药研发要抓住第三次革命机遇

胃癌、肺癌，这两种看似风马牛不相及的癌症，理论上可以用同一种药物治疗，这是新药研发第三次革命中科学家会得出的结论。

李佳，中国科学院上海药物研究所所长。

在日前于上海举行的浦江创新论坛期间，中科院上海药物研究所所长李佳在一场主题为“健康2050”的圆桌讨论上表示，历史上新药研发经历了三个阶段：第一个阶段，从疾病的表型到药物；第二个阶段，从靶标到药物；第三个阶段，从疾病的分子分型到药物。

目前医学临床主要依靠患者的主诉、临床症状、生理生化指标和影像学改变，依据是组织器官的生理病理改变。组织器官变化的背后是大量深层次的分子生物学变化，对分子变化的认识被认为促进了临床疾病的分子分类。

“医学和分子生物学不断进步、大家对于疾病的理解越来越深入、对于个体和整个人类的理解也越来越深入，才导致了疾病分子分型到药物的研发模式的出现。”李佳在接受本站采访时表示，这种研发模式出现以后，在最近几年时间里，整个新药研发的效率实际上已大大提高。

新药研发领域的第三次革命浪潮

在上述圆桌讨论中，上海市市科学技术委员会副主任傅国庆向嘉宾抛出问题：世界正在迅速地发展，同时也正在逐渐地老化。根据联合国数据，到2050年全球60岁以上老年人数量预计将增加1倍以上，从2017年的9.6亿增加到2050年的20亿。随着年龄的增长疾病的发生率也越来越高，医疗成本也越来越高，我们需要新的模式。

作为药物研发大军中的一员，李佳表示，“所有解决疾病、想要长寿的问题，最终都要靠新药研发。”然而，他提到的这种全新的药物分子分型模式并不容易彻底改变新药研发的局面。“这个概念早就出现了，但实际上还没有足够的技术手段来解决如何从分子到药物进行分类。”

如今，这一研发模式正面临新的机遇。“现在，在生命科学不断进展的时代，基因组学研究、蛋白质组学、大数据、人工智能，为解决什么是疾病的分子分型打下了很好的基础。”李佳认为，分子分型到药物这种模式，现在至少在肿瘤领域已经被广为接受，很多肿瘤不再以什么部位发病作为诊断和治疗的依据。

李佳介绍，对整个肿瘤药物进行了回顾性研究。在通过生物标志物选择肿瘤患者之前，每种肿瘤药物的临床有效率只有10%左右。也就是说，在100名癌症患者中，只有不超过10人用药后有效，这对其他患者来说毫无意义。

这就产生了一个疑问，这背后到底发生了什么？“这导致了我们现在把一种肿瘤分成了很多种分子分型，即使同样是肺癌，可能得肺癌的病因有好几十种，分子分型完全不一样，针对治疗的药物也不一样。”

李佳提到，最新的研究结果还发现，即使在不同的肿瘤类型中，许多肿瘤也有相同的分子分型。比如一个人得了肺癌，另一个人得了胃癌，他们可能有同样的原因，可以用同样的药治疗。“这打破了原来认为肺癌应该用肺癌药、肝癌药的思维模式。”

从这一角度来说，“整个药物研发已经展开了新的一页。”李佳认为，这也是2000年以后的前10年里，全球很多大制药公司新药研发不断走下坡路但最近开始重新回暖的主要原因。

这是一个充满机遇的时代，中国正在利用这一理念研发抗癌药物。

以中科院为例，内部有一个先导专项——中科院战略性先导科技专项“个性化药物——基于疾病分子分型的普惠新药研发”。“十几亿的项目，也在鼓励做一些前瞻性的布局，疾病分子分型到药物这个概念已经在这个先导专项当中得到了很大地体现。”

不仅仅限于肿瘤药物，李佳还提到了外界关注的GV-971。GV-971是中国最初研发的抗阿尔茨海默病新药，由中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所和上海绿谷制药联合研发。这个研究团队已经努力了20多年。2018年11月16日，绿谷制药收到新药上市申请受理通知书。

“在老年痴呆领域近17年没有新药出现、失败了300多个药物以后，现在产生了新的曙光，这个药物即将在中国上市，现在已经启动了美国临床研究。我们也希望把个性化药物研究理念，进一步整合到这样一个药物的研发过程当中，为其临床的精准治疗提供可转化的依据。”

李佳说，对于中国来说，当然要像以前一样积累，包括对疾病的认识和对基础生物学的投入，最终会产生很多原创性的成果。但在新药研发领域，国外大公司已有100多年的历史，每年投入数十亿美元，而国内公司甚至整个领域都要与欧美公司竞争。

“一次变革使我们有一种可能性，可以抓住这次机遇从而事半功倍。我们如果领会了疾病分子分型的概念，并且把一些资源集中在一起，而且相互之间不要设壁垒，能够用一种新型的举国体制来应对，那我相信我们的研究可以取得很大的成功。”

AI技术将有助于突破一些瓶颈

过去几年，人工智能是社会关注的热点。在新药研发领域，人们也期待AI技术能够扭转研发产率不断下降的势头。

李佳告诉本网站，他不是人工智能领域的专家，但对新药研发的全过程相对熟悉。“所以这里涉及的技术可能相对比较熟悉。从我个人的角度来看，没有什么是AI技术学不到、参与不了的帮助。”

李佳认为，AI技术可以参与方方面面，包括疾病分子分型的发现、靶标的确证、药物设计、然后包括随后的预测。

“我讲的还只是临床前。事实上，经过临床研究甚至临床实践，AI技术在获得大量数据后，或许可以通过学习来确认这个过程中的一些细微变化，这可以为开发者提供很多线索。”

李佳在圆桌讨论中也提及，在中科院上海药物所牵头做的一个国家“十三五”新药创制的研究项目中，“我们把AI技术当成了最核心的技术，如果大数据没有AI技术可能不能发挥它最重要的作用。”

比如李佳，在浩如烟海的文献中，所有的数据都在那里，却没有机器学习或者人工智能去整理一面。“我们在做药的过程中，你能看几篇文章？你读的文章经常是这个领域的。AI最大的优势就是永远不会被遗忘。所有的数据都可以很好的持续积累。它可以很好地吸收之前的东西，可以挖掘原本锁在抽屉里的AI。”

“最终AI应该会突破这些瓶颈，最终会让这些技术变得更加厉害。”李佳表示。

值得一提的是，疾病的动物模型也是新药研发领域的关键环节之一，中国在2018年初率先攻克世界级难题。中国科学院神经科学研究所的孙强和蒲慕明领导的研究团队获得了两只克隆猴子“中种”和“花花”。猴子克隆技术的成功被认为是神经科学和脑部疾病药物研发的利器。

克隆猴诞生一年后的2019年1月，中科院神经科学研究所与中科院上海药物研究所签署了战略合作协议，双方将以国家需求为导向，创建非人灵长类动物药物筛选疾病模型，建立高效的筛选机制，挖掘和验证药物新靶点，基于疾病机制，开发原创新药。

李佳在接受本网站采访时表示，临床前研究一般都是在疾病的动物模型上进行，主要是小鼠和大鼠，还有一些狗和猴子，但是猴子价格昂贵，在建模的过程中还是有很大的困难。“克隆猴子技术可以完美地反映猴子体内与疾病密切相关的一些基因的功能。因为猴子最接近人类，所以对它们进行的许多药效学研究和毒理学研究可能会很好地推广这种药物。最后，我们对它在临床上可能会遇到什么问题，会获得什么样的治疗益处，更有信心。”李佳认为，这是整个药物研发领域非常重要的技术平台。

李佳还提及，双方已经进行了多次的交流，“用克隆猴的技术来做，首先可能是聚焦于小鼠研究模型难以反应疾病特征的神经精神领域，但实际上不止于此，包括免疫、代谢性疾病等等，我们现在都在讨论，可能都会展开。”